IVF技术的未来 - 人类生殖的“新常态”
编者按：本文主要基于 The Future of IVF: The New Normal in Human Reproduction 一文翻译和编辑修改，原文作者 Vitaly A. Kushnir 就职于加州州立大学埃尔文分校妇产科系。随着人工智能、自动化和微流控等技术的发展，辅助生殖实验室未来可能实现完全自动化的操作，让体外受精成为未来人类生殖的一种“新常态”。
自1978年引入临床以来，体外受精（IVF，俗称试管婴儿）已经重新定义了人类的生育能力。体外受精最初是为了帮助不孕不育的夫妇，此后，体外受精的临床适应症迅速扩大，包括医疗和遗传条件，以及生育力保存。虽然体外受精的机会和使用情况在全球范围内差异很大，但在一些欧洲国家，体外受精的费用比较低廉和/或有保险的情况下，试管婴儿现在占到所有新生儿的5%以上。目前，澳大利亚和新西兰的相应数字为4.1%，美国为1.9%，中国为1.7%，并且在世界所有地区迅速上升。不孕不育症影响了超过10%的夫妇，这个群体仍然是 IVF 技术的主要受众。以上这些简单的统计数字表明，如果能够降低利用IVF技术的种种障碍，试管婴儿的普及率在未来几十年可能会大幅增长。考虑到在不孕不育患者之外，还有越来越多的人群可以适用 IVF技术，这项技术未来的普及速度将超出大多数的预料。
年龄结构和社会组织形态的变化正在推动试管婴儿技术的普及。妇女获得教育和职业机会、有效的避孕措施的改善，逐步推迟生育，并全面降低了全世界的生育率。在许多国家和美国几乎所有的州，生育率现在都大大低于每1000名妇女2100个孩子的人口替代水平。在越来越多的大都市地区以及所有经济高度发达的国家，首次生育的平均年龄都超过了30岁，也就是说，远远超过了25岁左右的最佳生育力年龄。不经意间，越来越多的妇女正在推迟生育，以至于与年龄有关的生育力下降直接导致了不孕不育问题的恶化，同时对于包括试管婴儿和卵细胞冷冻在内的生育治疗的需求增加。由于COVID-19大流行的社会经济影响，这些趋势还可能会加速，因为它阻止了新家庭的形成。事实上，来自中国城市的初步数据表明，与2019年相比，2020年下半年的出生率下降了9%至32.6%。中国生育率的下降促使其政府在2016年修改了了几十年前的独生子女政策，转而实行二胎政策，并在2021年实行三胎政策。
试管婴儿技术的应用与它的可负担性和可获得性密切相关。事实上，越来越多的国家和美国各州正在采取各种政策，以扭转生育率的下降。这些政策包括从法律层面规定的生育治疗保险，到旨在减轻养育子女负担的补贴。生育是一项基本人权的概念刚刚开始得到重视，由此必然加速此类政策的广泛采用。作为社会责任的一部分，越来越多的知名企业选择资助生育福利，并将其作为吸引和留住员工的手段。综合来看，促进改善医疗保险覆盖面的各种政策必将降低患者的试管婴儿费用，提升这项技术的渗透率。
成熟的生育诊所往往都位于生育率最低、产妇出生年龄最大的富裕都市地区。相反，人口不太密集和不太富裕的地区，IVF的渗透率相对较低。试管婴儿市场增长的另一个驱动力是社会对非传统家庭的接受程度越来越高，包括单身和同性父母。最后，包括使用捐赠者的卵细胞、精子或胚胎和妊娠载体的第三方试管婴儿正在迅速增长，目前在美国通过试管婴儿孕育的所有新生儿中占比20%以上。
试管婴儿的过程是复杂而紧张的，它由多个步骤组成，可能需要几个月才能完成。影响这一技术推广的主要原因是治疗方案的经济、身体和心理负担。在此，我们描述了未来有希望的方法和技术创新，这些方法和技术创新可能会改善IVF的可及性，同时降低其成本和护理负担。
医药
控制性卵巢过度刺激（COH）是为了增加可用于IVF的卵细胞数量。卵巢过度刺激包括多次注射促性腺激素和连续到生育诊所进行经阴道超声评估和测量循环激素水平。因此，COH是复杂的、时间敏感的和密集的。各种旨在通过利用长效促性腺激素或口服药物减少注射次数的策略已经可用，并在该领域获得越来越多的认可，用于治疗特定的患者群体。同样，一种新兴的测量唾液雌二醇水平的策略可能有助于减少COH期间抽血的需要。最近，便携式低成本超声设备的发展可能会进一步简化卵泡和子宫内膜的监测，通过方便的移动设施，甚至可能是自我操作的阴道内远程监测。这些方法结合起来，可以通过减少侵入性和减少所需的时间承诺，大大简化COH。最后，数字疗法可以作为IVF的一个组成部分（包括对患者进行心理问题筛查，以及提供咨询和应对干预措施），进一步减少治疗负担。
实验室技术
也许在短期内可能使体外受精普及化的最有希望的技术发展，是体外受精实验室的自动化和小型化。试管婴儿实验室的建设、人员配备和人工操作是造成高成本、使用机会不均和结果不一的主要原因。试管婴儿实验室的基本步骤包括:
获取配子（精子和卵子）
体外受精
胚胎培养
胚胎移植前的选择
剩余胚胎和配子的冷冻保存
上述每个单独步骤的自动化，都已经有大量新的技术取得了很大进展。但是，整个试管婴儿过程仍然高度依赖手工操作。全新的 IVF实验室芯片概念（lab-on-a-chip）有可能通过在一个系统中实现几乎所有步骤的自动化来彻底改变IVF这项技术。
微流控技术是一个跨学科的研究和设计领域，通过微观的几何约束产生表面张力，精确地控制和操纵流体行为，使从而完成过去要体积大得多的设备才能实现的功能。传统的IVF实验室的流程虽然已经被证明成功有效，但实际上仍然是在用宏观的手段来操作微观的细胞生物。将微流控技术整合到试管婴儿实验室中，至少可以产生四个可预见的优势：（1）精确控制的流体配子/胚胎操作；（2）提供仿生的培养环境；（3）促进微尺度的遗传和分子生物测定；以及（4）实现微型化和自动化。用于配子和植入前胚胎分离、操作和评估的单个微流控装置的基本效用和优势已经得到证明，目前的工作重点是将现有的个体化微流控程序组件整合到未来的“片上IVF实验室”中。
微流控精子优选设备和自动精子分析仪已经被引入到常规IVF实践中。事实上，微流控技术已经被用于从精液和睾丸活检中分离活跃精子。这些新型的精子优选微流控设备，可以分离出高度活跃的，且形态正常的精子。最重要的是，相对于传统的精子优选方法（例如梯度离心技术），这种新方法可以大大减小DNA碎片率，从而获得更高的IVF成功率。
我们已经看到基于微流控的体外受精设备的报道。尽管传统的体外受精方式可以适用于绝大多数的IVF患者，微流控则可能会进一步减少对卵胞浆内精子注射（ICSI）手术操作的需求。由于ICSI已经成为人类临床试管婴儿的主流授精方法，取代现有的ICSI技术可能在商业上面临挑战，但一个这样的新系统的可行性已经被证明。未来的自动化ICSI可能会涉及到微流控技术、机器人技术和精细光学技术的结合。
胚胎培养已经通过使用延时摄影培养箱实现了部分的自动化，可以连续监测胚胎发育。从培养箱产生的数据可以通过AI和机器学习技术进行分析，以帮助选择具有最高怀孕潜力的胚胎。微流控技术已经成功地用于培养哺乳动物植入前的胚胎，从受精卵到囊胚阶段，大量实验已证明各类微流控装置对于胚胎培养的提升作用。如果考虑到对胚胎进行实时成像和形态测量、分子和代谢组生物测定、生物力学以及培养基中无细胞DNA的非侵入性PGT的需要，就很容易理解用微流控设备进行胚胎独立培养的重要性。
最后，精子、卵细胞和胚胎的冷冻保存已成为护理的标准。玻璃化已成为卵细胞和胚胎冷冻保存的主要方法。我们已经看到了卵细胞/胚胎玻璃化的半自动/自动系统的报道，目前仍处于临床应用的早期阶段。将微流控技术应用于玻璃化与自动化也将是很有前景的方向。
上图说明了未来的试管婴儿芯片实验室概念，在一个设备中包含所有的 IVF 实验室操作步骤，同时整合了实时的影像分析和新的非侵入性胚胎评估技术。采用自动化试管婴儿系统具有多种潜在优势：工作流程的标准化、减少错误、降低成本、减少污染，以及通过机器学习逐步改进系统的潜力。此外，IVF实验室的小型化和自动化可以大大改善服务不足社区的试管婴儿治疗的可及性，特别是那些经济条件较差或者居住在边缘地区的人们。此外，自动化可能会大大降低人员配置要求，并改变生育中心所需的技能类型。试管婴儿治疗的技术层面可能会逐渐由机器来承担。而节省出来的医护资源则可以用来增加医患之间的互动，支持患者在生育过程中的医疗和心理需求。
结论
试管婴儿的使用越来越广泛，将深刻改变人类未来的生育方式。在不久的将来，世界上许多地方可能会有多达10%的孩子是通过试管婴儿受孕的。昂贵的、未经证实的IVF新技术的过早商业化一直是本领域的一个问题，包括从程序到药物到实验室技术。因此，在获得监管部门允许，向试管婴儿患者提供新技术之前，必须优先要求确认技术的安全性和有效性。生殖医学，尤其是试管婴儿技术，正在迅速改变着人类的生殖方式。不管对科学还是社会，它都必然具有根本和重要的意义。
